maart 2017

Elk jaar worden er zo’n 80.000 kinderen in de wereld geboren met een falende hartklep tussen hart en longen. Zij zijn aangewezen op een kunstklep die slechts enkele jaren meegaat, waardoor ze in hun jonge leven wel drie tot vijf zware hartoperaties moeten ondergaan. Xeltis heeft een hartklep van afbreekbaar kunststof ontwikkeld, waarin vanzelf een nieuwe natuurlijke hartklep groeit. Een veelbelovende ontwikkeling, die Mibiton met een lening heeft helpen versnellen.

“Het idee van een hartklep, die zichzelf kan herstellen, is al twintig jaar oud”, zegt Martijn Cox, Chief Technology Officer van de Nederlands-Zwitserse firma Xeltis. “Het idee was aanvankelijk om uit eigen cellen van een patiënt buiten het lichaam een nieuwe hartklep te laten groeien met behulp van een mal in een bioreactor en daarna de volgroeide hartklep bij de patiënt te implanteren. Maar dat is een dure en complexe methode. Wij hebben een biologisch afbreekbare hartklep ontwikkeld, waarmee je de stap van de bioreactor kunt overslaan. Eenmaal geïmplanteerd, functioneert de hartklep meteen. Maar dat niet alleen: in het poreuze materiaal van de klep, groeit nieuw weefsel onder gelijktijdige afbraak van het kunststof materiaal. De cellen van een bloedvat zijn namelijk van nature zo geprogrammeerd dat ze bij een beschadiging nieuw weefsel aanmaken. Dankzij dit natuurlijke herstelproces vormt zich een nieuwe hartklep, die de geïmplanteerde hartklep helemaal vervangt. Vergelijk het met een sneetje in je vinger, dat vanzelf herstelt zonder een litteken achter te laten.”

Rond 2006 werkte Cox nog als promovendus onder begeleiding van de hoogleraren Frank Baaijens en Carlijn Bouten van de Faculteit Biomedische Technologie van de Technische Universiteit Eindhoven. Hij en zijn collega Mirjam Rubbens zagen toekomst voor het laten groeien van hartkleppen door natuurlijk herstel en besloten om de nieuwe technologie in een eigen bedrijf verder te ontwikkelen. Nog tijdens hun promotie in 2007 richtten zij QTIS/e op met de universiteit als aandeelhouder.

Aanvankelijk kregen ze onder andere subsidie van Technologiestichting STW (tegenwoordig NWO Toegepaste en Technische Wetenschappen) in de vorm van een Valorisation Grant en subsidie vanuit het vroegere Biomedical Materials-programma. In 2012 stelde Mibiton hen met een lening van 312.000 euro in staat om van de universiteit naar een ander gebouw op de campus te verhuizen en daar een nieuw laboratorium in te richten. “Zonder die lening hadden we het geld ook wel bij elkaar gekregen, maar waarschijnlijk pas een jaar later. Door Mibiton konden we meteen op eigen benen staan en hebben we een jaar tijdwinst geboekt”, aldus Cox.

Deze versnelling kwam goed uit, want kort daarna volgden gesprekken tussen QTIS/e en de Zwitserse Xeltis, een spin-off van de universiteit van Zürich, met als resultaat een fusie. “QTIS/e en Xeltis hadden weinig overlap, maar wel gemeenschappelijke doelen. Xeltis was verder met het aantrekken van kapitaal, wij met R&D. Beide bedrijven sloten dus goed op elkaar aan en zijn onder de naam Xeltis verder gegaan”, verklaart Cox. Vanwege de R&D-voorsprong van QTIS/e werd besloten alle onderzoek, ontwikkeling en productie in Eindhoven te concentreren. Daar is het aantal medewerkers gegroeid van 12 in 2012 naar 35 eind 2016. Op het hoofdkantoor in Zürich werken vijf mensen, voornamelijk leden van het management team. “In Eindhoven hebben we een sterk ontwikkelingsteam gevormd van mensen met complementaire kennis”, aldus Cox. Sinds de fusie kan hij zich als Chief Technology Officer weer veel meer richten op de ontwikkeling van nieuwe technologie.

De hartklep van Xeltis bestaat uit een kokertje, waarvan de diameter overeenkomt met die van een slagader. In het kokertje bevinden zich drie dunne schuin geplaatste en in een punt uitlopende vliesjes. Die zorgen er, net als bij een natuurlijke hartklep, voor dat het bloed maar één kant op kan stromen. Het materiaal van de hartklep bestaat uit supramoleculaire verbindingen. “We mengen kleine componenten, die net als de strengen van een DNA-molecuul door waterstofbruggen aan elkaar binden en zo polymeerketens vormen. De eigenschappen van die componenten, een soort bouwblokjes, kunnen we tunen, zodat kunststof in het lichaam langzaam of snel afbreekt en stijf of minder stijf is. Zo kunnen we ervoor zorgen, dat de weefselgroei en materiaalafbraak met elkaar in balans zijn”, legt Cox uit.

Afgelopen najaar is Xeltis met de ontwikkeling van de hartklep een nieuwe fase in gegaan. Na pre-klinisch onderzoek is de eerste klinische studie van start gegaan. In de afgelopen maanden is bij in totaal twaalf kinderen de zogeheten pulmonale hartklep vervangen door een nieuwe hartklep van Xeltis in ziekenhuizen in Kuala Lumpur (Maleisië), Bern, Boedapest en Krakau. De bedoeling is aan te tonen dat de hartklep veilig is en er inderdaad een nieuwe hartklep groeit.

“Dit is uniek in de wereld. Over enkele maanden weten we of bij de kinderen de wand van het implantaat is overgenomen door nieuw weefsel. Na een half jaar tot een jaar groeit het weefsel ook de vliesvormige klepjes in tot aan de puntjes en vervangt die dus in hun geheel. Dat de wand het eerst verdwijnt is geen toeval. Het materiaal daarvan is zo gemaakt, dat het als eerste absorbeert. Het materiaal van de vliesjes absorbeert langzamer”, aldus Cox.

Hij benadrukt, dat de hartklep van Xeltis geen medicijnen bevat om bijvoorbeeld het herstel van natuurlijk weefsel te stimuleren of te reguleren. Ook komt er geen celtherapie aan te pas. “Wij maken een passief implantaat, dat bestaat uit poreus materiaal, waarin de cellen groeien en de natuur zijn werk doet”, licht Cox toe.

Na de eerste klinische studie (Explore I), zal een tweede uitgebreidere studie met meer patiënten volgen. Met het opzetten en uitvoeren van de tweede studie zullen nog enkele jaren gemoeid zijn. Daarna wordt de hartklep, als alles goed gaat, op de markt gebracht.

Xeltis heeft zich in eerste instantie gericht op hartkleppen voor kinderen met aangeboren hartafwijkingen, omdat die het meeste baat hebben bij de vorming van een natuurlijke nieuwe hartklep. Zij hebben meer problemen met kunstkleppen dan volwassenen. Deze kleppen zijn namelijk gemaakt van geplastificeerd weefsel van varkens of runderen en leiden bij kinderen eerder tot een ontstekingsreactie of tot verkalking en degeneratie van de aderen. Als de hartklep van Xeltis voor kinderen eenmaal een succes is, dan volgt ook zo’n klep voor volwassenen. “Hun aantal is veel groter. Jaarlijks krijgen honderdduizenden volwassen in de wereld een nieuwe hartklep. Daarom zijn we ook al gestart met de ontwikkeling van een bioabsorbeerbare hartklep voor volwassenen”, aldus Cox. Dat kan op den duur ook een hartklep zijn, die opgevouwen tot een dun kokertje via de lies van volwassen patiënten ingebracht kan worden, ook in verkalkte aderen. Op de plaats van bestemming zal het zich dan ontvouwen met behulp van metalen veertjes. Een openhartoperatie is dan dus niet meer nodig.

Het doel van Xeltis is om een CE-markering voor de hartklep te krijgen, waarmee het bedrijf de hartklep in Europa kan gaan verkopen. Overigens voldoet Xeltis al aan de NEN-kwaliteitsnorm voor cardiovasculaire implantaten (NEN-EN-ISO 13485). Naar verwachting zal de verkoop over enige jaren starten. Tot die tijd valt er nog genoeg te doen en draait het bedrijf op de miljoenen aan ingebracht kapitaal door private investeerders. “De eerstkomende jaren zijn we nog puur met ontwikkeling bezig”, aldus Cox.

Aan het supramoleculaire materiaal van Xeltis is een hele ontwikkeling vooraf gegaan. De Franse wetenschapper Jean-Marie Lehn stond samen met de Amerikaanse chemici Donald Cram en Charles Pederson aan de wieg van supramoleculaire chemie. In 1987 kregen zij hiervoor de Nobelprijs. Hoogleraar Bert Meijer van de Technische Universiteit Eindhoven borduurde hier in de jaren negentig op voort en synthetiseerde nieuwe supramoleculaire bouwstenen. In 2008 begonnen professor Frank Baaijens en zijn groep aan een onderzoek naar weefselkweek in situ (in het lab) met behulp van supramoleculaire polymeren in een bioreactor. Dat werd opgepikt door QTIS/e (later Xeltis), dat zich nu richt op implanteerbare bioabsorbeerbare hartkleppen gemaakt van UPy-polymeren (ureidopyrimidinone), die zijn ontwikkeld door professor Bert Meijer. Als eerste heeft Xeltis een hartklep voor kinderen ontwikkeld, die tegelijk ook een mal is voor de groei van een natuurlijke hartklep. In de eigen cleanroom smelt Xeltis kunststofmateriaal op en spint dat met behulp van elektrospinning met een spanning van meer dan 1000 volt tot een draadje dat in een zigzag patroon op onder andere een klosje wordt gewikkeld. Zo ontstaat poreus materiaal in de vorm van een hartklep.