Ernstige hersenziekten zoals ALS, Alzheimer en Parkinson zijn nu nog ongeneeslijk, maar dat gaat de komende tien jaar waarschijnlijk veranderen. Het jonge biotechnologiebedrijf VectorY verwacht over ongeveer twee jaar te kunnen beginnen met het klinisch testen van een nieuwe therapie tegen ALS, de ziekte die tot algehele verlamming leidt. Deze nieuwe therapie pakt, zoals het er nu naar uitziet, de ziekte bij de wortel aan. In het verlengde hiervan verwacht VectorY over enige jaren ook therapieën tegen andere hersenziekten aan te kunnen bieden.

“Met het ontwikkelen van nieuwe therapieën voor hersenziekten zijn we op een kruispunt aangekomen. ziekten zoals ALS, Alzheimer, Parkinson en Huntington staan nu nog als hopeloos bekend. Alleen aan de symptomen valt wat te bestrijden. Als je bijvoorbeeld Parkinson hebt en erg trilt, kun je een middeltje krijgen wat dat trillen vermindert, maar de ziekte gaat gewoon door. Wij werken aan therapieën die juist de oorzaak van die ziekten aanpakken”, zegt Sander van Deventer, CEO van VectorY, gevestigd in het Amsterdamse Science Park.

In 2020 richtte hij het biotechnologiebedrijf op samen met Chief Scientific Officer Pavlina Konstantinova. Inmiddels werken er 70 mensen.
Van Deventer heeft een lange staat van dienst. In 1998 richtte hij samen met anderen het gentherapiebedrijf Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) op, dat tegenwoordig UniQure heet. Hij was hier onder andere wetenschappelijk directeur en CEO.
Konstantinova was eerder Vice President Research bij UniQure en werkt al meer dan twintig jaar aan de ontwikkeling van gentherapie, zoals voor de ziekte van Huntington.

Aanpak geklonterde eiwitten

Al eerder, in 2012, kwam UniQure als eerste in de wereld met de gentherapie Glybera tegen de stofwisselingsziekte lipoproteïne lipase deficiëntie. In november 2022 kreeg UniQure’s gentherapie Hemgenix tegen hemofilie toelating tot de Amerikaanse markt. Verder zien de eerste resultaten van het klinische onderzoek met een therapie voor de ziekte van Huntington er veelbelovend uit. Waarom zijn Van Deventer en Konstantinova niet bij UniQure gebleven? Van Deventer: “We hadden ideeën over het verbeteren van gentherapieën voor ziekten in het brein. Bij klassieke gentherapie vervang je alleen een gen, zoals bij een patiënt met hemofilie, die daarna in staat is een stollingsfactor voor het bloed zelf te produceren. Hier werken we met een heel andere aanpak. Die is erop gericht de klontering van eiwitten in zenuwcellen in de hersenen tegen te gaan en geklonterde eiwitten op te ruimen. Door de aanwezigheid van geklonterde eiwitten sterven de zenuwcellen namelijk langzaam af.”

Konstantinova: “Die klontering van eiwitten is de onderliggende oorzaak van hersenziekten, waaronder verschillende soorten dementie, de ziekte van Parkinson, ALS en de ziekte van Huntington (erfelijke ziekte, waardoor praten en slikken moeilijker wordt en somberheid, angst en boosheid toenemen – red.). Door een technologie te ontwikkelen die de klontering van eiwitten tegengaat en helpt geklonterde eiwitten op te ruimen zullen we straks beschikken over een platform voor de bestrijding van verschillende hersenziekten.”

Bij ALS gaat door geklonterde eiwitten de verbinding tussen de zenuwen die de spieren aansturen en de spieren zelf kapot, wat tot verlamming leidt. Bij Parkinson kunnen de cellen door de geklonterde eiwitten geen dopamine meer produceren, waardoor de coördinatie van de spieren verloren gaat.

Gentherapie met antistoffen

De truc is een stukje DNA in de zenuwcellen van de hersenen te brengen, dat ze aanzet tot de aanmaak van een fragment van een antistof die de geklonterde eiwitten aanpakt.
“Het lijkt op een missie naar de maan. Je stuurt een raket met een maanlander op weg. Bij de maan aangekomen verlaat de maanlander de raket en eenmaal geland op de maanbodem, kun je daar met een maanwagentje allerlei activiteiten ontplooien. In ons geval moet je niet alleen tot de hersenen doordringen, wat op zich al een obstakel is, maar ook tot in de zenuwcellen zelf”, legt Van Deventer uit.

Konstantinova: “In de hersencellen passen we gentherapie toe. Op basis van de voortgang met de ontwikkeling van een therapie tegen de ziekte Huntington weten we dat dit binnen de hersenen werkt. Wanneer we in de zenuwcellen DNA aanbieden kan dit tot jarenlange expressie leiden. De zenuwcellen produceren dan antistoffen die de klontering van eiwitten tegengaan. Met een eenmalige behandeling kan een patiënt waarschijnlijk tien jaar vooruit.”

VectorY combineert dus kennis van gentherapie en kennis van behandelingen met antistoffen. Van groot belang is, dat de antistof-fragmenten alleen binden aan de geklonterde eiwitten en de niet-geklonterde eiwitten met rust laten.

“Als je de niet-geklonterde eiwitten ook aanpakt sterven alle cellen af met fatale gevolgen”, aldus Konstantinova. “Wij hebben aangetoond dat je de geklonterde eiwitten heel selectief met antistoffen kunt aanpakken. Hiermee zijn we uniek in de wereld”, voegt Van Deventer eraan toe.

Postcode

Als het goed gaat, krijgen ALS-patiënten over enige jaren via een ruggenmergprik capsiden ingespoten, een soort containertjes van eiwit die een stuk DNA vervoeren. De capsiden zijn voorzien van een soort postcode, zodat ze bij de zenuwcellen in de hersenen aankomen. Vervolgens dringen ze de zenuwcellen binnen en vallen daar uit elkaar. Het stuk DNA, dat daarbij vrijkomt, gaat de celkern in en vormt daar een soort chromosoompje los van het gastheer-DNA. Het DNA-fragment bevat een instructie, bijvoorbeeld ‘maak een klein antistof-fragment dat alleen bind aan misvormd en geklonterd eiwit en ruim dat op’.

“Het opruimen gebeurt via autofagie, een proces waarmee cellen normaal misvormde en geklonterde eiwitten afbreken en verteren”, verklaart Konstantinova. “Er zijn meer afbraakpaden voor eiwitten. Wij kennen ze alle en kunnen geklonterde eiwitten die paden opsturen. Daarvoor hebben we een wolk aan patentenaanvragen ingediend. Tot nu toe gaat het om drie patentfamilies. In 2023 volgen nog twee patentfamilies”, voegt Van Deventer eraan toe.

Voor de preklinische tests van de nieuwe technologie maakt VectorY voornamelijk gebruik van zogeheten geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC). Die worden uit lichaamscellen gemaakt. Met behulp van iPSC-cellen kweken onderzoekers bij het bedrijf neuronen en andere zenuwcellen en ook spiercellen. Hiermee kunnen ze ook het kapot gaan van de verbinding tussen zenuwen en spieren, zoals bij ALS, nabootsen. “Voor preklinisch is onderzoek met iPSC-cellen veel waardevoller dan met muizen”, aldus Van
Deventer.

Naar verwachting kan het klinisch onderzoek van de nieuwe therapie met ALS binnen enkele jaren starten. “We denken na zes maanden studie al iets te kunnen zeggen over de effectiviteit van de behandeling. Dat heeft ermee te maken dat patiënten bij ALS veel sneller achteruitgaan dan bij andere hersenziekten, waardoor je al snel kunt constateren of een behandeling effect heeft of niet”, verklaart Van Deventer.

Productie snel opschalen

Om klinisch onderzoek te kunnen doen, moet VectorY voldoende van het nieuwe product kunnen maken. “Uit ervaring weten we dat je op tijd moet beginnen met het opzetten van de productie. In 2020 besloten we dan ook om, meteen parallel aan de ontwikkeling van de therapie, aan het opzetten van de productie te beginnen. Daarom ook werken hier al 70 mensen”, licht Van Deventer toe.

“Met de financiële leaseconstructie van Mibiton is een 50 liter bioreactor aangeschaft, waarin al product wordt gemaakt. Het prettige van deze financiering is, dat er meer van het startkapitaal overblijft om medewerkers van te kunnen betalen”, legt hij uit.

“Met de financiële leaseconstructie van Mibiton is een 50 liter bioreactor aangeschaft, waarin al product
wordt gemaakt. Het prettige van deze financiering is, dat er meer van het startkapitaal overblijft om medewerkers van te kunnen betalen”, legt hij uit.

De eiwitmantel is een zogenoemd adeno assiocated virus (AAV), dat veel kleiner is dan een adenovirus en ook hele andere eigenschappen heeft. Het dient als verpakking en vervoermiddel om het DNA op zijn bestemming te krijgen.

Volgens Konstantinova onderscheidt VectorY zich van andere bedrijven die dergelijke partikels kunnen maken, doordat het beter in staat is de productie op te schalen, waardoor de kosten per producteenheid lager uitvallen.
“De huidige 50 liter bioreactor gebruiken we alleen voor procesontwikkeling. Inmiddels zijn we al bezig het proces naar een schaal van 200 liter te brengen. Uiteindelijk willen we het proces in een bioreactor van 2000 liter gaan uitvoeren, waarmee we veel goedkoper kunnen produceren”, vult Van Deventer aan.

Wanneer VectorY voor het eerst winst zal maken, valt moeilijk te zeggen. “Voordat de eerste resultaten van klinisch onderzoek beschikbaar komen, maak je in een medisch biotechnologiebedrijf al gauw 200 à 300 miljoen euro aan kosten. Maar die verdien je ruimschoots terug als de therapie succesvol is. Als onze therapie voor ALS succesvol is, opent zich een markt van naar schatting 5 miljard euro per jaar”, aldus Konstantinova.

De oorzaak van de ziekte aanpakken

“Er zijn al middelen tegen ALS op de markt, maar die leveren slechts een levensverlenging van enkele maanden op. Wij verwachten dat het ziektebeeld door ons product drastisch zal veranderen, dat wil zeggen dat patiënten voor jaren genezen zijn. We willen echt de oorzaak van de ziekte aanpakken”, benadrukt Van Deventer.
Als voorbeeld noemt Van Deventer Hemgenix van UniQure. Hemofiliepatiënten moeten zich nu twee keer per week inspuiten met het stollingseiwit dat ze missen. Toch hebben ze nog last van bloedingen en gewrichtsklachten of hebben een hersenbloeding gehad, waardoor ze halfzijdig verlamd zijn. Daardoor kunnen de medische kosten voor een hemofiliepatiënt gedurende hun hele leven oplopen tot
9 à 12 miljoen euro. “Met Hemgenix krijg je een half uur lang een infuus in de kliniek en blijft daar nog een nacht ter observatie. Daarna ga je naar huis en is het goodbye, want je maakt voortaan zelf je stollingsfactor en hoeft jaren niet meer terug te komen”, aldus Van Deventer.

Wanneer de therapie van VectorY tegen ALS precies beschikbaar zal komen, valt moeilijk te voorspellen. “Dat duurt nog een aantal jaren. Voor Nederland kun je daar nog twee jaar bij optellen, want de registratie van geneesmiddelen loopt hier gemiddeld twee jaar achter op andere landen in Europa.

Dat neemt niet weg, dat hij optimistisch is over de behandeling van hersenziekten in de toekomst. “In 1987 ben ik geregistreerd als internist. In die tijd stierven mensen aan aids en ondervonden mensen ernstige gevolgen van ziekten als reuma, multiple sclerose en noem maar op. Die ziekten zijn nu goed behandelbaar, ook hemofilie sinds kort. Voor ziekten van ons brein, zoals ALS, Parkinson en dementie liggen er dankzij de nieuwe technologie soortgelijke successen in het verschiet.”